Tyrosinkinashämmare är läkemedel som används vid behandling av cancer. Verkan av denna grupp av ämnen är baserad på att blockera en specifik typ av enzymer - tyrosinkinaser. Studier från de senaste 30 åren har visat att dessa enzymer visar ökad aktivitet inom neoplastiska lesioner. Tyrosinkinashämmare används vid målinriktad behandling mot cancerceller.
Innehållsförteckning
- Vad är cancerfarmakoterapi?
- Hur uppstår neoplastiska förändringar?
- Vilken funktion har tyrosinkinaser?
- Vilka är effekterna av skador på tyrosinkinaser?
- Hur fungerar tyrosinkinashämmare?
- Icke-receptor tyrosinkinashämmare
- Receptortyrosinkinashämmare
- Biverkningar av tyrosinkinashämmare
Tyrosinkinashämmare (TKI) tillhör den grupp läkemedel som är molekylärt riktade och används vid behandling av cancer. När de används som en del av riktad terapi, agerar de selektivt och ger betydligt färre biverkningar.
Vad är cancerfarmakoterapi?
Den huvudsakliga metoden för farmakologisk behandling av neoplastiska förändringar är kemoterapi. Som ett resultat av skador kan cancerceller dela sig obegränsat. De är inte heller föremål för det naturliga celldödsprogrammet eller apoptos. Verkningsmekanismen för läkemedel från denna grupp är baserad på att blockera celldelning och initiera deras död.
Huvudproblemet med kemoterapi är att cytostatika är giftiga för både sjuka och friska celler. De blockerar celldelning i hela kroppen. De skadar särskilt de vävnader där stora mängder nya celler produceras, t.ex. benmärg. Denna mekanism är ansvarig för allvarliga biverkningar av kemoterapi.
För närvarande är sökandet efter nya läkemedel mot cancer inriktat på ämnen som kommer att vara skadliga för cancerceller så mycket som möjligt, utan att förstöra friska. Tack vare de stora framstegen inom molekylärbiologin har det blivit möjligt att skapa läkemedel som fungerar annorlunda än klassisk cytostatika. Denna nya strategi har kallats riktad terapi.
Riktad terapi fungerar genom att blockera hur signaler överförs som stimulerar delning i cancerceller. Den fokuserar på specifik skada på informationsöverföring, inte själva celldelningen. Tack vare detta tillvägagångssätt är nya läkemedel mer selektiva mot cancerceller än klassiska cytostatika. Sådana beredningar är tyrosinkinashämmare.
Hur uppstår neoplastiska förändringar?
Cancerceller uppstår som ett resultat av en mutation i DNA, dvs. det genetiska materialet som innehåller information om hur de fungerar korrekt. Men inte alla dess skador leder till cancerbildning. Förändringen måste handla om livscykelinformation och delning. Friska celler delar sig när de får signalen att det behövs. Om de skadas genomgår de apoptos eller programmerad död. Cancerceller har inte denna reglering och delar sig därför utom kontroll.
DNA-mutationer kan uppstå spontant på egen hand. Neoplastiska förändringar orsakas dock oftast av en extern faktor. Dessa kan vara kemiska mutagener, dvs. olika typer av toxiska ämnen som påverkar det genetiska materialet. Till exempel finns sådana toxiner i cigarettrök. Det finns också fysiska mutagener. Denna grupp innehåller olika typer av strålning, t.ex. UV.
Onkogena virus har också förmågan att orsaka neoplastiska förändringar. Detta beror på hur de multiplicerar i mänskliga celler. Virus introducerar sitt genetiska material i vårt DNA och orsakar förändringar i det. Studier har visat att ibland dessa modifieringar av syntesen av tyrosinkinaser. Dessa typer av förändringar stör kroppens kontroll över celldelningscyklerna.
Vilken funktion har tyrosinkinaser?
Tyrosinkinaser är enzymer som fungerar som reglerande proteiner. De används för att överföra information om en cells grundläggande funktioner, såsom tillväxt, rörelse eller delning. Tyrosinkinaserna som skadats av mutationer skickar falsk information, vilket leder till bildandet av neoplastiska förändringar.
Dessa enzymer kan delas in i två grupper: receptorkinaser belägna på cellmembran och cytoplasmiska kinaser belägna inuti cellen. Receptorproteiner som finns i membran får information från utsidan av cellen i form av kemiska molekyler som fäster vid dem. Sådan information kan till exempel vara ett samtal för att starta celldelning.
Intracellulära tyrosinkinaser är ansvariga för att överföra en signal från receptorproteiner till cellen. Stimulering av kinaser orsakar en proteinkaskad som leder till signaltransduktion till cellkärnan. Om detta är information om initiering av celldelning kommer den att startas efter att den har överförts av cytoplasmiska kinaser som tidigare stimulerades av receptorkinaser. Detta regleringssystem säkerställer att alla friska celler i kroppen fungerar smidigt.
Vilka är effekterna av skador på tyrosinkinaser?
Som ett resultat av mutationen kan detta sätt att överföra information i cellen störas. Mutanta tyrosinkinaser förmedlar kontinuerligt information om initiering av celldelning. De regleras inte av signalmolekyler. Detta leder till okontrollerad cellmultiplikation och följaktligen bildandet av neoplastiska förändringar.
Många maligniteter, inklusive leukemi, har visat sig uppvisa ökad aktivitet hos tyrosinkinaser. De mutanta proteinerna i dessa neoplastiska lesioner absorberar och överför signaler för intensivt. Detta leder till störningar av cellulära processer som multiplikation och programmerad död.
Dysreglering kan också inträffa genom automatisk sekretorisk aktivering av enzymet. På grund av ett misstag stimulerar tyrosinkinas syntesen av sitt eget aktivatorprotein. Detta protein aktiverar ett kinas som återstimulerar aktivatorsyntes. Detta skapar en självförstärkande reaktionsslinga. Denna typ av fel i funktionen av tyrosinkinaser har observerats i bland annat bröstcancer, äggstockscancer, blåscancer och hjärncancer.
Hur fungerar tyrosinkinashämmare?
Verkningsmekanismen för tyrosinkinashämmare baseras på bindningen av dessa läkemedel till enzymets aktiva plats. Således blockerar läkemedlet aktiveringen av tyrosinkinas. Konsekvensen är att överföringen av information till kärnan om starten av en ny division stoppas.
Tyrosinkinashämmare är effektiva läkemedel. De visar selektivitet mot neoplastiska celler, tack vare vilka de inducerar mindre biverkningar än klassiska cytostatika. Fördelen med dessa läkemedel är också att de flesta är orala. Detta ökar komforten vid intag och eliminerar komplikationer relaterade till intravenös administrering. Deras användningssäkerhet och den synergistiska effekten gör dem lämpliga för användning tillsammans med klassiska cytostatika.
Tyrosinkinashämmare används nu framgångsrikt i cancerterapi. Forskning om nya läkemedel från denna grupp pågår fortfarande. Många tyrosinkinashämmare är under klinisk utveckling.
Tyrosinkinashämmare är indelade i läkemedel som inte är receptorer och receptorer.
Icke-receptor tyrosinkinashämmare
Läkemedel från denna grupp är särskilt aktiva mot cancercellerna av kronisk myeloid leukemi och akut lymfocytisk leukemi. Denna terapeutiska grupp inkluderar:
- imatinib - det första godkända läkemedlet som blockerar aktiviteten hos tyrosinkinaser. Det används vid behandling av leukemi och obrukbara cancer i mag-tarmkanalen. Behandling med imatinib uppnår en hög andel remission med relativt låga toxiska effekter. Det största problemet med terapi med detta läkemedel är resistens. Det kan utvecklas under behandlingen, men neoplastiska lesioner kan också vara primära resistenta mot imatinib hos vissa patienter. Detta gäller 20-30% av patienterna som går in i behandling för första gången
- dasatinib - används vid behandling av kronisk myeloid leukemi vid imatinibresistens
- nilotinib - används också i imatinibresistens
Receptortyrosinkinashämmare
Denna grupp läkemedel inkluderar hämmare av receptorkinaser belägna på ytan av cellmembran. Beroende på vilken typ av receptor som hämmaren verkar kan den delas in i tre typer:
Hämmare av epidermal tillväxtfaktorreceptor används vid behandling av maligna tumörer, t ex kolorektal, livmoderhalscancer, lungcancer och prostatacancer.
Denna kategori inkluderar:
- gefitinib
- erlotinib
- lapatinib
Vaskulära endotelväxtfaktor-inhibitorer blockerar bildandet av nya blodkärl i neoplastiska lesioner. Nästan alla neoplastiska tumörer utsöndrar vaskulär endoteltillväxtfaktor som svar på syrebrist. Det stimulerar bildandet av blodkärl i det neoplastiska området. Detta möjliggör syresättning av tumören och dess ytterligare förstoring. Genom att använda hämmare av lämpliga tyrosinkinaser kan denna process blockeras. Denna grupp läkemedel inkluderar:
- semaxinib
- vatalanib
- sunitinib
- sorafenib
Hämmare av trombocyttillväxtfaktorreceptorer används för att behandla myeloid leukemi, glioblastom och många andra cancerformer. De används också som immunsuppressiva medel vid reumatoid artrit. Denna grupp inkluderar:
tandutinib
leflunomid
Biverkningar av tyrosinkinashämmare
Biverkningar av dessa läkemedel observeras hos över 70% av patienterna. Lyckligtvis har de vanligtvis en måttlig till mild svårighetsgrad. Interstitiell lunginflammation är en allvarlig komplikation av behandlingen, men det förekommer mycket sällan.
De vanligaste biverkningarna:
- diarre
- hudförändringar
- svaghet
- leverfunktion
Litteratur
- Płużański A, Piorek A. Biverkningar av tyrosinkinashämmare - riktlinjer för hantering. Oncol Clin Pract 2016; 12: 113-118. DOI: 10.5603 / OCP.2016.0004. online-åtkomst
- Tyrosinkinashämmare vid cancerbehandling - Tyrosinkinashämmare vid cancerbehandling, Katarzyna Sobańska, Edyta Szałek, Agnieszka Kamińska, Edmund Grześkowiak, FARMACJA WSPÓŁCZESNA 2011; 4: 185-190, online-åtkomst
- Tyrosinkinaser - Ett nytt mål för cancerbehandling, Ireneusz Majsterek, Dariusz Pytel, Janusz Błasiak, Postępy Biochemii, on-line access
Läs fler artiklar av denna författare
