Interleukin-6 är en av de viktigaste signalmolekylerna som produceras av celler i immunsystemet. Även om interleukin-6 har en multiriktningseffekt är dess huvuduppgift att samordna den inflammatoriska processen i kroppen, under vilken dess koncentration ökar upp till 100 gånger.
Innehållsförteckning:
- Interleukin-6 - roll i kroppen
- Interleukin-6 - aktiveringsmekanism
- Interleukin-6 - järnmetabolism
- Interleukin-6 - autoimmuna sjukdomar
- Interleukin-6 - fetma och andra metaboliska sjukdomar
- Interleukin-6 - psykiska störningar
- Interleukin-6 - bestämning i laboratoriet
- Interleukin-6 - bestämning i laboratoriet
- Interleukin-6 - riktade terapier
Interleukin-6 (förkortat IL-6) är en signalmolekyl som tillhör gruppen cytokiner. IL-6 produceras och utsöndras främst av celler i immunsystemet, såsom:
- monocyter
- makrofager
- lymfocyter
Dessutom kan icke-immunceller såsom:
- fibroblaster
- keratinocyter
- kondrocyter
- osteoblaster
- endotel
Vissa cancerceller kan också producera IL-6.
Interleukin-6 - roll i kroppen
IL-6 identifierades först som en B-celldifferentieringsfaktor. Senare studier har visat att IL-6 har mer multidirektionella och systemiska effekter, såsom:
- initiera och utveckla ett inflammatoriskt svar
- inducerande proteinsyntes, den så kallade akut fas
- stimulering av stamceller från benmärg, speciellt från linjerna av granulocyter och makrofager
- reglering av benmetabolism genom att aktivera osteoklaster
- aktivering och differentiering av T-celler
- stimulering av hypotalamus-hypofys-binjurexeln (HPA)
- inducerar en pyrogen effekt genom att höja kroppstemperaturen och stimulera produktionen av prostaglandiner
Intressant har IL-6 visat sig vara ett cytokin med dubbel aktivitet, vilket innebär att det å ena sidan kan uppvisa antiinflammatoriska effekter genom att aktivera sk klassisk signalväg är den sedan involverad i spridningen av tarmepitelceller och hämmar deras programmerade död (apoptos). Å andra sidan orsakar det en proinflammatorisk effekt genom att aktivera den så kallade signalvägar och aktiverar sedan immunsystemet.
Under fysiologiska förhållanden är nivån av IL-6 i blodet låg. Den viktigaste faktorn som stimulerar produktionen av IL-6 är bakterie- (t.ex. LPS) och virala antigener. Vid mikrobiell infektion eller vävnadsskada orsakad av till exempel trauma utvecklas ett akut immunsvar och nivån av IL-6 stiger kraftigt.
Interleukin-6 - aktiveringsmekanism
Mikrobiella antigener känns igen av cellulära TLR-receptorer (Toll-liknande receptorer) som bland annat finns i på ytan av makrofager. Dessutom kan icke-infektiösa medel såsom vävnadsskador orsakade av brännskador inducera celllys, vilket också kan kännas igen av TLR. En konsekvens av TLR-aktivering som inducerar expression av IL-6 i cellen.
Levern har länge ansetts vara det viktigaste målorganet för IL-6. Levern reagerar snabbt på närvaron av IL-6 genom syntesen av proteiner, den så kallade akut fas, som inkluderar: C-reaktivt protein (CRP), serumamyloid A (SAA), fibrinogen, hepcidin, haptoglobin och alfa-1-antitrypsin. I klinisk praxis används därför blodnivåer av akuta fasproteiner för att bedöma svårighetsgraden av inflammation.
IL-6 aktiverar sedan ett antal immunceller såsom T-celler och B-celler, som transformeras till antikroppsproducerande plasmaceller. När IL-6 når benmärgen stimulerar det bland annat differentiering av blodstamceller. mognad av megakaryocyter som frigör blodplättar. Ökningen av blodplättar är karakteristisk för inflammation.
Med hjälp av ovannämnda mekanismer initierar och reglerar IL-6 det akuta inflammatoriska svaret och underlättar dess progression till den ihållande fasen. Förlängning av den ihållande fasen resulterar i ackumulering av celler i immunsystemet i vävnaderna och deras förstörelse. Därför måste produktionen av IL-6 regleras strikt, eftersom dess felaktiga mängd kan resultera i utveckling av inflammatoriska sjukdomar såsom cancer eller autoimmuna sjukdomar.
Interleukin-6 - järnmetabolism
IL-6 inducerar produktion av hepcidin, vilket påverkar regleringen av järnnivåer genom att påverka järntransportmekanismerna. Således hämmar hepcidin järnfrisättning från makrofager och hepatocyter, liksom dess återabsorption i tarmen.
Denna mekanism har sin biologiska motivering, eftersom järnbrist under infektion begränsar förökningen av mikroorganismer och är en av mekanismerna för antiinfektiöst försvar.
Konsekvensen av långvarig inflammation och överskott av hepcidin är anemi associerad med kroniska sjukdomar.
Interleukin-6 - autoimmuna sjukdomar
IL-6 underlättar utvecklingen av det förvärvade immunsvaret och styr dess förlopp. Olika populationer av Th-lymfocyter (hjälpare) spelar en viktig roll i immunsvaret, och när de aktiveras av lämpliga cytokiner kan de skilja sig i en specifik riktning för immunsvaret.
IL-6 inducerar differentiering av Th-lymfocyter till Th17-lymfocyter vilket bidrar till skydd mot bakterie- eller svampinfektioner. Å andra sidan hämmar IL-6 differentieringen till Thl-lymfocyter som spelar en roll vid immunhomeostas.
Man tror att störningen av reglering till förmån för Th17-lymfocyter är involverad i utvecklingen av autoimmuna sjukdomar eftersom det stör immuntoleransen mot egna vävnader. Därför, även om IL-6 kan vara skyddande vid många infektionssjukdomar, verkar dess aktivitet vara nyckeln till att förstå patomekanismen för autoimmuna sjukdomar.
Dessa observationer bekräftas av studier på möss och människor där blockering av produktionen av IL-6 minskar känsligheten för Castlemans sjukdom, reumatoid artrit eller systemisk lupus erythematosus.
Interleukin-6 - fetma och andra metaboliska sjukdomar
För närvarande antas det att fetma är en sjukdom åtföljd av låggradig kronisk inflammation. Proinflammatoriska makrofager som finns i patologisk fettvävnad är en av de viktigaste källorna till IL-6 hos personer med överskott av kroppsvikt.
IL-6, som härrör från fettvävnad, kan ha en negativ effekt på kroppens ämnesomsättning. genom överdriven lipolys och triglyceridfrisättning och en minskning av insulinkänsligheten. Det har visat sig att koncentrationen av IL-6 i blodet starkt korrelerar med fetma, insulinresistens och det metaboliska syndromet.
Interleukin-6 - psykiska störningar
Mycket ofta lider personer med autoimmuna eller metaboliska sjukdomar av kronisk trötthet, sömnstörningar och överdriven sömnighet på dagtid.
En av anledningarna kan vara aktiveringen av den immuninflammatoriska vägen initierad av IL-6, som fungerar som en länk mellan immunsystemet och nervsystemet. Därför har den förmågan att reglera den neurohormonala ekonomin.
Intressant är att koncentrationen av IL-6 i kroppen synkroniseras med dygnsrytmen, där dess koncentration är lägre under dagen och högre på natten. Detta kan förklara en del av förekomsten av sömnighet på dess icke-fysiologiska nivåer under dagen.
Förmågan hos inflammation, särskilt IL-6, att påverka nivån av neurotransmittorer såsom serotonin, ledde till antagandet att proinflammatoriska cytokiner kan vara associerade med psykiska störningar såsom depression eller schizofreni. IL-6 kan påverka metaboliska vägar i hjärnan genom att:
- aktivering av hypotalamus-hypofys-binjurexeln (HPA), vilket resulterar i ökad utsöndring av stresshormonet - kortisol.
- sänka nivån av serotonin och melatonin som ett resultat av att tryptofan skiftar till kynureninvägen (tryptofan är en föregångare till syntesen av serotonin och sedan melatonin)
- neurogenes, dvs processen att skapa nya nervceller (särskilt i hippocampus)
Det har visats att personer som lider av depression ökar aktiviteten hos celler i immunsystemet och ökar koncentrationen av IL-6 i blodet.
Dessa observationer bekräftas också av studier på laboratorieråttor, som administrerades subkutant vissa blandningar av cytokiner.
Hos gnagare orsakade det symtom som är typiska för depression - trötthet, sömnlöshet och aptitlöshet. I den vetenskapliga litteraturen kallas detta "den inflammatoriska teorin om depression".
Det har visat sig att högre nivåer av IL-6 i barndomen (vilket till exempel kan bero på traumatiska upplevelser) är förknippade med en ökad risk att utveckla depression och psykos i vuxenlivet. Förhöjda nivåer av IL-6 observeras också hos personer med svår schizofreni och bipolär sjukdom. Intressant är att dess nivå sjunker avsevärt efter behandling och i remission.
Interleukin-6 - bestämning i laboratoriet
Studier visar att ökningen av koncentrationen av proinflammatoriska cytokiner, inklusive IL-6, är 2-4 gånger högre hos äldre jämfört med unga. Detta fenomen kallas "inflammatorisk", vilket är den inflammation som åtföljer åldrandet.
Även om den molekylära grunden för detta fenomen ännu inte har belysts, tros det att det bland annat kan förändringar i koncentrationen av könshormoner med åldern, eftersom produktionen av IL-6 är beroende av dem.
Ökade nivåer av IL-6 i blodet observeras hos postmenopausala och andropausala patienter. Man tror att ökningen av IL-6-koncentrationen med åldern kan vara en av orsakerna till åldrande störningar som liknar symtom på kronisk inflammation, såsom osteoporos, anemi eller en ökning av CRP-protein.
Interleukin-6 - bestämning i laboratoriet
Vid inflammatoriska tillstånd kan koncentrationen av IL-6 öka upp till 100 gånger, därför kan dess koncentration i blodet vara en känslig men icke-specifik indikator på inflammation. Koncentrationen av IL-6 bestäms från fastande venöst blod.
Koncentrationen av IL-6 kan öka i:
- vid autoimmuna sjukdomar, t.ex. reumatoid artrit, juvenil idiopatisk artrit, inflammatoriska tarmsjukdomar
- neoplast, t.ex. kolorektal cancer, levercancer, lymfom
- neurodegenerativa sjukdomar, t ex Alzheimers sjukdom
- lungsjukdomar som astma
- bakterie- och virusinfektioner
- metaboliska sjukdomar, t.ex. fetma, typ 2-diabetes, metaboliskt syndrom
- kronisk sjukdomsanemi
- psykiska störningar, t.ex. depression, schizofreni
- osteoporos
- trombos
- transplantatavstötningsreaktioner
- obstetriska komplikationer
Bedömning av IL-6-koncentrationen i blodet i klinisk praxis möjliggör:
- bedömning av infektionens svårighetsgrad
- sepsisdiagnos, särskilt hos nyfödda
- bedömning av prognosen vid akut pankreatit och lunginflammation
- tidig riskbedömning av transplantatavstötning
- övervaka patientens tillstånd efter operationer
- övervakning av den hotade graviditeten
Interleukin-6 - riktade terapier
Med tanke på att IL-6-medierad inflammation är associerad med många kroniska sjukdomar kan det vara ett viktigt terapeutiskt mål. T.
ocilizumab är en humaniserad monoklonal IgG-antikropp riktad mot IL-6-receptorn. Genom att binda till receptorn blockerar tocilizumab dess signalering genom IL-6.
Kliniska prövningar med tocilizumab började i slutet av 1990-talet, och det godkändes först officiellt för behandling av Castlemans sjukdom i Japan 2005.
Sedan dess har tocilizumab antagits som förstahands biologisk terapi för behandling av måttlig till svår reumatoid artrit i över 100 länder och för juvenil idiopatisk artrit i Japan, Indien, USA och Europeiska unionen.
Kliniska prövningar pågår för närvarande för att utvärdera effekten av tocilizumab vid andra kroniska sjukdomar.
En annan antikropp som blockerar IL-6-vägen är sirukumab, som för närvarande genomgår kliniska prövningar för behandling av depressiva störningar.
Litteratur:
- Gołąb J., Jakubisiak M., Stokłosa T., Lasek W. Immunology. PWN 2012
- Borovcanin M. M. et al. Interleukin-6 i schizofreni - finns det en terapeutisk relevans? Psykiaters front. 2017, 8, 221.
- Grygiel-Górniak B. och Puszczewicz M. Trötthet och interleukin 6 - mångfacetterat förhållande. Reumatologi 2015, 53, 4, 207-212.
- Narazaki M. och Kishimoto T. The Two-Faced Cytokine IL-6 in Host Defense and Diseases. Int J Mol Sci. 2018, 19 (11), 3528.
- Kontny E. och Maśliński W. Interleukina 6 - biologisk betydelse och roll i patogenesen av reumatoid artrit. Reumatologi 2009, 47, 1, 24-33.
- Czepulis N. och Wieczorowska-Tobis K. Interleukin 6 och livslängd. Nowiny Lekarskie 2013, 82, 1, 97–100.
- Wojtaszek M. et al.Bedömning av den prognostiska användbarheten av Il-6 i den inflammatoriska reaktionen. Sjuksköterska inom anestesiologi och intensivvård 2015, 1 (1), 31–38.
Läs fler artiklar av denna författare
