Fenylketonuri - beror sjukdomen på en genmutation?

Jag välkomnar varmt! Jag är mamma till en 6-åring som lider av fenylketonuri. Efter en lång kamp fick vi äntligen ett genetiskt test, och därför har jag en fråga. Efter de andra testerna (eftersom endast en R408W-mutation detekterades i de första testerna), befanns mitt barn ha en annan Q226X-mutation, vilket beskrivs i WWW.PAHDB-databasen, men information om klinisk betydelse är inte tillgänglig, därför är det för närvarande inte möjligt att presentera en korrelation fenylotyp-gen. Därför uppstår frågan vilken form av fenylketonurri min son har, eftersom resultaten av fenylalaninkoncentrationen utan diet är minimalt förhöjda.

Hej damen!

Tyvärr, när det gäller de flesta genetiska sjukdomar, är det inte möjligt att fastställa en absolut korrelation mellan genotyp och fenotyp, det vill säga, baserat på resultaten från enbart genetisk testning, att förutsäga svårighetsgraden av sjukdomen med säkerhet. Detta är också fallet med fenylketonuri. Därför bestäms formen av fenylketonuri huvudsakligen baserat på den kliniska bilden (tolererad nivå av fenylalanin i kosten - klassisk, måttlig, mild fenylketonuri, mild hyperfenylalanemi och effektiviteten av behandling med tetrahydrobiopterin - fenylketonuri BH4 - "känslig" eller "okänslig").

Resultatet av genetisk testning ger oss naturligtvis värdefull information om vilken typ av defekt i en viss gen, från vilken allmänna slutsatser kan dras om graden av skada på en genprodukts funktion. I fallet med en vanlig mutation i PAH-genen, vilket resulterar i en förändring av aminosyran (en byggsten för proteinet) av arginin till tryptofan vid position 408 i fenylalaninhydroxylas (R408W), störs proteinstrukturen och orsakar nästan fullständig förlust av dess enzymatiska aktivitet.

Den mycket sällsynta mutationen Q226X orsakar för tidig "omskrivning" av den genetiska koden av DNA vid position 226 till en RNA "mall", på basis av vilken proteinet sedan bildas. Baserat enbart på resultaten av det genetiska testet kan man därför förvänta sig en allvarlig sjukdomsförlopp hos en person som har de två ovan nämnda mutationerna.

Men som redan nämnts beskriver den medicinska litteraturen fall av patienter med fenylketonuri som misslyckades med att förutsäga sjukdomsförloppet baserat på den typ av genetisk defekt som upptäcktes. Närvaron av två olika "tunga" mutationer kan paradoxalt nog leda till mindre allvarliga symtom än de symtom som förutspåddes för var och en av dessa mutationer separat.

Det finns olika hypoteser som förklarar detta tillstånd. Det räcker att nämna att fenylalaninhydroxylas består av fyra underenheter (i fallet med ett normalt protein, samma, så kallade homotetramer), så det måste vara viktigt vad två mutationer kommer att "möta" hos en given patient - det vill säga hur de förändrade underenheterna av ett sådant onormalt protein kommer att fungera tillsammans .

Man tror också att förändringar i andra gener påverkar sjukdomens svårighetsgrad. Jag antar att båda mutationerna som detekterats i ditt barn finns på var och en av de två kopiorna av PAH-genen (en kopia ärvs från fadern och den andra från modern). Om du och barnets far har utfört ett genetiskt test och en av er är en sund bärare av Q226X-mutationen, och den andra - R408W-mutationen, så är situationen här. Om du inte har utfört ett sådant test kan det inte uteslutas att båda mutationerna som detekterats i din son finns tillsammans på endast en kopia av genen.En "mildare" mutation bör sedan sökas på den andra kopian av genen. Denna situation kan också förklara den lilla förloppet av din sons sjukdom.

Om du har ytterligare frågor, vänligen kontakta mig för genetisk rådgivning.

Hälsningar, Dr. Krystyna Spodar

Kom ihåg att vår expert är informativ och kommer inte att ersätta ett besök hos läkaren.

Krystyna Spodar - specialist inom klinisk genetik vid NZOZ Genomed, ul. Ponczowa 12, 02-971 Warszawa, www.nzoz.genomed.pl, e-post: [email protected]

Experten svarar på frågor om genetiska sjukdomar och medfödda missbildningar, arv och fosterdiagnos.