Fredag 29 november 2013.- Ett forskarteam har gett ny tydlighet i bilden av hur interaktioner mellan gener och miljön kan döda nervcellerna som producerar dopamin, som är den neurotransmitter som skickar meddelanden till den del av hjärnan som Det styr rörelse och samordning.
Hans upptäckter, som beskrivs i en artikel publicerad i onsdagens digitala utgåva av "Cell", inkluderar identifiering av en molekyl som skyddar neuroner mot skadedjur mot bekämpningsmedel.
"För första gången har vi använt mänskliga stamceller härrörande från patienter med Parkinsons sjukdom för att visa att en genetisk mutation i kombination med exponering för bekämpningsmedel skapar ett" dubbel hit "-scenario, vilket ger fria radikaler i neuroner som deaktiverar molekylvägar specifika sådana som orsakar nervcelldöd, "förklarar Stuart Lipton, MD, Ph.D., professor och chef för Del E. Webb Sanford Center - Burnham Medical Research Institute for Neuroscience Aging and Stem Cell Research och huvudförfattare till studien.
Fram till nu var kopplingen mellan bekämpningsmedel och Parkinsons sjukdom huvudsakligen baserad på djurstudier och epidemiologisk forskning som visade en ökad risk för patologier bland jordbrukare, landsbygdspopulationer och andra exponerade för jordbrukskemikalier.
I den nya studien, Lipton, tillsammans med Rajesh Ambasudhan, biträdande forskarprofessor vid 'Del E. Webb Center', Arizona, och Rudolf Jaenisch, grundande medlem av Whitehead Institute for Biomedical Research, i Cambridge, Massachusetts, och professor i Biologi vid Massachusetts Institute of Technology (MIT) använde hudceller från Parkinsons patienter som hade en mutation i genen som kodar ett protein som kallas alfa-synuclein.
Alfa-synuklein är det viktigaste proteinet som finns i Lewy-kroppar, grupper av proteiner som är det patologiska kännetecknet för Parkinsons sjukdom. Genom att använda patientens hudceller skapade forskarna inducerade pluripotentiella mänskliga celler (hiPSC) med den mutationen och korrigerade sedan alfa-synukleinmutationen i andra celler.
Därefter omprogrammerade författarna till detta arbete alla dessa celler för att konvertera dem till den specifika typen av nervceller som är skadad i Parkinsons sjukdom, neuroner som kallas A9, vilket skapar två uppsättningar av identiska neuroner i alla aspekter förutom för mutation. alfa-synuklein innehållande dopamin.
"Exponering av normala och mutanta neuroner för bekämpningsmedel, inklusive paraquat, maneb och rotenon, skapade överdrivna fria radikaler i celler med mutationen, vilket orsakade skador på dopamininnehållande neuroner som ledde till celldöd, " avslöjade Frank Soldner., vetenskaplig forskare i Jaenisch-laboratoriet och medförfattare till studien.
Forskaren vid 'Del E. Webb Center' och arbetsförfattaren, Scott Ryan, tillade att skadliga effekter av dessa bekämpningsmedel observerades med korta exponeringar i doser långt under de nivåer som accepterats av den amerikanska miljöskyddsbyrån (EPA), i dess förkortning på engelska).
Att ha tillgång till genetiskt kompatibla neuroner med undantag för en enda mutation förenklar tolkningen av det genetiska bidraget till neuronal död inducerad av bekämpningsmedel. I det här fallet kunde forskarna fastställa hur celler med mutationen, när de utsätts för bekämpningsmedel, stör en nyckel-mitoncodrial väg som kallas MEF2C-PGC1alpha, som normalt skyddar neuroner som innehåller dopamin.
Fria radikaler attackerade MEF2C-proteinet, vilket leder till förlust av funktionen på denna väg, som annars skulle ha skyddat nervcellerna från bekämpningsmedel. "När vi förstod vägen och molekylerna som förändrades av bekämpningsmedlen, använde vi ett högpresterande test för att identifiera molekyler som kunde hämma effekten av fria radikaler i vägen, " sa Lipton.
En av de identifierade molekylerna var isoxazol, som skyddade de mutanta neuronerna från celldöd inducerad av de analyserade bekämpningsmedlen. Flera läkemedel som godkänts av den amerikanska läkemedelsmyndigheten (FDA) innehåller isoxazolderivat, vilket antyder att dessa fynd, enligt Lipton, kan ha potentiella kliniska konsekvenser för återanvändning av dessa läkemedel för att behandla Parkinson.
Även om studien tydligt visar förhållandet mellan en mutation, miljön och skadorna orsakade av neuroner som innehåller dopamin, utesluter det inte att andra mutationer och vägar också är viktiga. Teamet planerar att utforska ytterligare molekylära mekanismer som visar hur gener och miljö interagerar för att bidra till Parkinsons sjukdom och andra neurodegenerativa sjukdomar, såsom Alzheimers och amyotrofisk lateral skleros.
"Från kunskapen om mutationer som predisponerar en individ för dessa sjukdomar hoppas vi att i framtiden förutsäga vem som särskilt ska undvika exponering för miljön. Dessutom kommer vi att kunna upptäcka patienter som kan dra nytta av en behandling specifik som kan förhindra, behandla eller möjligen bota dessa sjukdomar, ”avslutade Lipton.
Källa:
Taggar:
Mediciner Cut-And-Barn Psykologi
Hans upptäckter, som beskrivs i en artikel publicerad i onsdagens digitala utgåva av "Cell", inkluderar identifiering av en molekyl som skyddar neuroner mot skadedjur mot bekämpningsmedel.
"För första gången har vi använt mänskliga stamceller härrörande från patienter med Parkinsons sjukdom för att visa att en genetisk mutation i kombination med exponering för bekämpningsmedel skapar ett" dubbel hit "-scenario, vilket ger fria radikaler i neuroner som deaktiverar molekylvägar specifika sådana som orsakar nervcelldöd, "förklarar Stuart Lipton, MD, Ph.D., professor och chef för Del E. Webb Sanford Center - Burnham Medical Research Institute for Neuroscience Aging and Stem Cell Research och huvudförfattare till studien.
Fram till nu var kopplingen mellan bekämpningsmedel och Parkinsons sjukdom huvudsakligen baserad på djurstudier och epidemiologisk forskning som visade en ökad risk för patologier bland jordbrukare, landsbygdspopulationer och andra exponerade för jordbrukskemikalier.
I den nya studien, Lipton, tillsammans med Rajesh Ambasudhan, biträdande forskarprofessor vid 'Del E. Webb Center', Arizona, och Rudolf Jaenisch, grundande medlem av Whitehead Institute for Biomedical Research, i Cambridge, Massachusetts, och professor i Biologi vid Massachusetts Institute of Technology (MIT) använde hudceller från Parkinsons patienter som hade en mutation i genen som kodar ett protein som kallas alfa-synuclein.
Alfa-synuklein är det viktigaste proteinet som finns i Lewy-kroppar, grupper av proteiner som är det patologiska kännetecknet för Parkinsons sjukdom. Genom att använda patientens hudceller skapade forskarna inducerade pluripotentiella mänskliga celler (hiPSC) med den mutationen och korrigerade sedan alfa-synukleinmutationen i andra celler.
Därefter omprogrammerade författarna till detta arbete alla dessa celler för att konvertera dem till den specifika typen av nervceller som är skadad i Parkinsons sjukdom, neuroner som kallas A9, vilket skapar två uppsättningar av identiska neuroner i alla aspekter förutom för mutation. alfa-synuklein innehållande dopamin.
"Exponering av normala och mutanta neuroner för bekämpningsmedel, inklusive paraquat, maneb och rotenon, skapade överdrivna fria radikaler i celler med mutationen, vilket orsakade skador på dopamininnehållande neuroner som ledde till celldöd, " avslöjade Frank Soldner., vetenskaplig forskare i Jaenisch-laboratoriet och medförfattare till studien.
Forskaren vid 'Del E. Webb Center' och arbetsförfattaren, Scott Ryan, tillade att skadliga effekter av dessa bekämpningsmedel observerades med korta exponeringar i doser långt under de nivåer som accepterats av den amerikanska miljöskyddsbyrån (EPA), i dess förkortning på engelska).
Att ha tillgång till genetiskt kompatibla neuroner med undantag för en enda mutation förenklar tolkningen av det genetiska bidraget till neuronal död inducerad av bekämpningsmedel. I det här fallet kunde forskarna fastställa hur celler med mutationen, när de utsätts för bekämpningsmedel, stör en nyckel-mitoncodrial väg som kallas MEF2C-PGC1alpha, som normalt skyddar neuroner som innehåller dopamin.
Fria radikaler attackerade MEF2C-proteinet, vilket leder till förlust av funktionen på denna väg, som annars skulle ha skyddat nervcellerna från bekämpningsmedel. "När vi förstod vägen och molekylerna som förändrades av bekämpningsmedlen, använde vi ett högpresterande test för att identifiera molekyler som kunde hämma effekten av fria radikaler i vägen, " sa Lipton.
En av de identifierade molekylerna var isoxazol, som skyddade de mutanta neuronerna från celldöd inducerad av de analyserade bekämpningsmedlen. Flera läkemedel som godkänts av den amerikanska läkemedelsmyndigheten (FDA) innehåller isoxazolderivat, vilket antyder att dessa fynd, enligt Lipton, kan ha potentiella kliniska konsekvenser för återanvändning av dessa läkemedel för att behandla Parkinson.
Även om studien tydligt visar förhållandet mellan en mutation, miljön och skadorna orsakade av neuroner som innehåller dopamin, utesluter det inte att andra mutationer och vägar också är viktiga. Teamet planerar att utforska ytterligare molekylära mekanismer som visar hur gener och miljö interagerar för att bidra till Parkinsons sjukdom och andra neurodegenerativa sjukdomar, såsom Alzheimers och amyotrofisk lateral skleros.
"Från kunskapen om mutationer som predisponerar en individ för dessa sjukdomar hoppas vi att i framtiden förutsäga vem som särskilt ska undvika exponering för miljön. Dessutom kommer vi att kunna upptäcka patienter som kan dra nytta av en behandling specifik som kan förhindra, behandla eller möjligen bota dessa sjukdomar, ”avslutade Lipton.
Källa:
.jpg)
