Tisdagen den 17 september 2013.- Forskare från Shanghai Institute of Medical Matters och Scripps Research Institute har definierat det HIV-föredragna låset så exakt som möjligt för att komma in i cellerna i människokroppens immunsystem. Det är en korreceptor, CCR5, som finns på ytan av de försvarande cellerna eller lymfocyterna. Det är inte den enda vägen för hivintrång, utan en av de viktigaste.
Det humana immunbristviruset (HIV) behöver CD4-receptorn för att infektera organismernas olika lymfocyter, men det måste också interagera med en av de två samreceptorer som också finns på cellytan: CCR5 eller CXCR4. Kinesiska och amerikanska forskare har lyckats göra ett perfekt foto av det första och lägga till det till vad de redan gjorde av den andra medmottagaren.
Det perfekta fotot är inget annat än en högupplöst atomstruktur av korreceptorn, det som kallas en kristall, något som enligt direktören för Molecular Pathology-området i National Center for Microbiology, José Alcamí, är mycket svårt att uppnå i denna typ av molekyler, som motiverar publiceringen av detta fynd i den prestigefyllda tidningen 'Science'.
Som förklarats av denna expert, i början av infektionen, använder 100% av HIV CCR5-korreceptorn för att komma in i cellen, men under hela infektionen, hos cirka 40% av patienterna, förändras virusen för att använda den andra korreceptor, CXCR4. Vid den tiden ändrar virusen sitt efternamn och går från att kallas 'från tropism R5' till virus 'från tropism X4'. För att ytterligare komplicera ekvationen kommer vissa virus - tropikerna R5X4 - in samtidigt genom de två platserna.
"Det är en dörr med två lås; därför kan en av dem blockeras med ett läkemedel, viruset kan öppna dörren med det andra låset, " säger Alcamí. Detta farmakologiska block har endast uppnåtts en gång och endast på CCR5 tack vare Maraviroc, ett läkemedel som används idag i seropositiva när några av de kombinationer som indikeras för den första behandlingslinjen upphör att fungera.
Den viktigaste konsekvensen av upptäckten som publicerades i 'Science' är att från den kristallografiska strukturen i CCR5 kan nya läkemedel som verkar på detta mål utformas och därmed förhindra inträde av HIV genom denna co-receptor. Denna idé påverkas exakt av redaktionerna som följer med artikeln, skriven av forskaren vid Cornell University Per Johan Klasse. Författaren påpekar att det inte bara kommer att tjäna till att tillverka nya läkemedel mot CCR5, utan också att förbättra kunskapen om virusets interaktion med andra delar av cellerna, såsom höljet.
"Läkemedel kan utformas, först på datorn och sedan på ett riktigt sätt som exakt passar den nyligen definierade strukturen, " säger Alcamí. Men dessutom kan upptäckten leda hypotetiskt till en betydande förbättring av livskvaliteten för seropositiva patienter. "Just nu har vi redan möjligheten att kontrollera viruset med ett enda dagligt piller, men i framtiden kan du tänka på en terapi som kommer att administreras två, eller till och med en gång i veckan, " sade Alcamí.
Kristallen i denna samreceptor sätts till andra kristaller från andra delar av viruset, såsom dess hölje eller integras och proteas. Alla dessa strukturer har lett till utvecklingen av nya läkemedel mot HIV och det kan sägas att de har bidragit till att viruset har gått från att vara dödligt i de flesta fall till att kontrolleras med medicinering.
En annan fördel med upptäckten är att "det hjälper till att förstå varför det finns virus som föredrar ett eller annat lås för att öppna entrédörren", förklarar CNM-specialist.
Studieförfattarna hade försökt göra detta molekylära fotografi i sex år, sedan huvudförfattaren Beili Wu, från Materia Medica, valde Scripps Research Institute för att göra sin postdoktorala utbildning i HIV-medmottagare, där han utbildade sig i Raymond Stevens laboratorium, en annan av författarna. "Nu när vi har de tredimensionella strukturerna för de två samreceptorerna är det mycket troligt att vi kommer att se den nya generationen av terapier mot HIV, " sade den senare i ett pressmeddelande.
För att uppnå detta högkvalitativa fotografi använde forskarna exakt läkemedlet som blockerar ingången till korreceptorn, eftersom det "stabiliserar CCR5 i ett läge", förklarar Alcamí.
Den spanska forskaren känner till arbetet med sina kinesiska och amerikanska kollegor. I studien av "Science" citeras faktiskt två verk som han är författare med en annan spansk forskare, Javier García Pérez och forskare från Pasteur Institute. I en av dem definierade de, utan att få 'rita' kristallen, interaktioner mellan Maraceroc och korreceptorn som den verkar på. I det andra studerades vissa aspekter av läkemedelsresistens, exakt en annan potentiell nytta av upptäckten, som också kommer att tjäna till att börja förstå varför en effektiv medicinering i vissa fall inte längre är så.
Alcamí säger att det för närvarande finns 26 droger mot HIV. "Även om 10 eller 12 kan uteslutas eftersom de har blivit föråldrade har vi fortfarande 14. Prioriteten är inte så mycket att få ett större antal mediciner, men framför allt molekyler som verkar på nya mål i virusscykeln, " säger han.
Även om Maraviroc är ett läkemedel i den så kallade andra linjen (de förskrivs inte till den nyligen diagnostiserade HIV-patienten), är detta läkemedel mycket viktigt eftersom det är det enda som för närvarande marknadsförs som förhindrar att viruset kommer in i cellen, men som Alcamí indikerar Det är inte meningen att ingripa i utrotningen av viruset.
"Det är en kraftfull medicin, med mycket liten toxicitet och en mycket lång livslängd, som gör det möjligt att drömma om en framtida terapeutisk kombination som inte behöver administreras dagligen, " säger han.
I en idealvärld kan denna möjliga kombination bestå av en blandning av två läkemedel som kommer att stänga passagen för HIV i de två samreceptorerna. För det första finns Maraviroc redan, även om denna kristall potentiellt kommer att möjliggöra utveckling av nya läkemedel som syftar till att blockera användningen av CCR5-korreceptor av HIV. För CXCR4-co-receptorn har det emellertid inte varit möjligt att generera något läkemedel, även om kristallen har publicerats i tre år. "Alla försök har misslyckats på grund av toxicitet, " avslutar Alcamí.
Källa:
Taggar:
Sex Kolla Upp Psykologi
Det humana immunbristviruset (HIV) behöver CD4-receptorn för att infektera organismernas olika lymfocyter, men det måste också interagera med en av de två samreceptorer som också finns på cellytan: CCR5 eller CXCR4. Kinesiska och amerikanska forskare har lyckats göra ett perfekt foto av det första och lägga till det till vad de redan gjorde av den andra medmottagaren.
Det perfekta fotot är inget annat än en högupplöst atomstruktur av korreceptorn, det som kallas en kristall, något som enligt direktören för Molecular Pathology-området i National Center for Microbiology, José Alcamí, är mycket svårt att uppnå i denna typ av molekyler, som motiverar publiceringen av detta fynd i den prestigefyllda tidningen 'Science'.
Som förklarats av denna expert, i början av infektionen, använder 100% av HIV CCR5-korreceptorn för att komma in i cellen, men under hela infektionen, hos cirka 40% av patienterna, förändras virusen för att använda den andra korreceptor, CXCR4. Vid den tiden ändrar virusen sitt efternamn och går från att kallas 'från tropism R5' till virus 'från tropism X4'. För att ytterligare komplicera ekvationen kommer vissa virus - tropikerna R5X4 - in samtidigt genom de två platserna.
"Det är en dörr med två lås; därför kan en av dem blockeras med ett läkemedel, viruset kan öppna dörren med det andra låset, " säger Alcamí. Detta farmakologiska block har endast uppnåtts en gång och endast på CCR5 tack vare Maraviroc, ett läkemedel som används idag i seropositiva när några av de kombinationer som indikeras för den första behandlingslinjen upphör att fungera.
Praktiska implikationer
Den viktigaste konsekvensen av upptäckten som publicerades i 'Science' är att från den kristallografiska strukturen i CCR5 kan nya läkemedel som verkar på detta mål utformas och därmed förhindra inträde av HIV genom denna co-receptor. Denna idé påverkas exakt av redaktionerna som följer med artikeln, skriven av forskaren vid Cornell University Per Johan Klasse. Författaren påpekar att det inte bara kommer att tjäna till att tillverka nya läkemedel mot CCR5, utan också att förbättra kunskapen om virusets interaktion med andra delar av cellerna, såsom höljet.
"Läkemedel kan utformas, först på datorn och sedan på ett riktigt sätt som exakt passar den nyligen definierade strukturen, " säger Alcamí. Men dessutom kan upptäckten leda hypotetiskt till en betydande förbättring av livskvaliteten för seropositiva patienter. "Just nu har vi redan möjligheten att kontrollera viruset med ett enda dagligt piller, men i framtiden kan du tänka på en terapi som kommer att administreras två, eller till och med en gång i veckan, " sade Alcamí.
Kristallen i denna samreceptor sätts till andra kristaller från andra delar av viruset, såsom dess hölje eller integras och proteas. Alla dessa strukturer har lett till utvecklingen av nya läkemedel mot HIV och det kan sägas att de har bidragit till att viruset har gått från att vara dödligt i de flesta fall till att kontrolleras med medicinering.
En annan fördel med upptäckten är att "det hjälper till att förstå varför det finns virus som föredrar ett eller annat lås för att öppna entrédörren", förklarar CNM-specialist.
Studieförfattarna hade försökt göra detta molekylära fotografi i sex år, sedan huvudförfattaren Beili Wu, från Materia Medica, valde Scripps Research Institute för att göra sin postdoktorala utbildning i HIV-medmottagare, där han utbildade sig i Raymond Stevens laboratorium, en annan av författarna. "Nu när vi har de tredimensionella strukturerna för de två samreceptorerna är det mycket troligt att vi kommer att se den nya generationen av terapier mot HIV, " sade den senare i ett pressmeddelande.
För att uppnå detta högkvalitativa fotografi använde forskarna exakt läkemedlet som blockerar ingången till korreceptorn, eftersom det "stabiliserar CCR5 i ett läge", förklarar Alcamí.
Den spanska forskaren känner till arbetet med sina kinesiska och amerikanska kollegor. I studien av "Science" citeras faktiskt två verk som han är författare med en annan spansk forskare, Javier García Pérez och forskare från Pasteur Institute. I en av dem definierade de, utan att få 'rita' kristallen, interaktioner mellan Maraceroc och korreceptorn som den verkar på. I det andra studerades vissa aspekter av läkemedelsresistens, exakt en annan potentiell nytta av upptäckten, som också kommer att tjäna till att börja förstå varför en effektiv medicinering i vissa fall inte längre är så.
Alcamí säger att det för närvarande finns 26 droger mot HIV. "Även om 10 eller 12 kan uteslutas eftersom de har blivit föråldrade har vi fortfarande 14. Prioriteten är inte så mycket att få ett större antal mediciner, men framför allt molekyler som verkar på nya mål i virusscykeln, " säger han.
Även om Maraviroc är ett läkemedel i den så kallade andra linjen (de förskrivs inte till den nyligen diagnostiserade HIV-patienten), är detta läkemedel mycket viktigt eftersom det är det enda som för närvarande marknadsförs som förhindrar att viruset kommer in i cellen, men som Alcamí indikerar Det är inte meningen att ingripa i utrotningen av viruset.
"Det är en kraftfull medicin, med mycket liten toxicitet och en mycket lång livslängd, som gör det möjligt att drömma om en framtida terapeutisk kombination som inte behöver administreras dagligen, " säger han.
I en idealvärld kan denna möjliga kombination bestå av en blandning av två läkemedel som kommer att stänga passagen för HIV i de två samreceptorerna. För det första finns Maraviroc redan, även om denna kristall potentiellt kommer att möjliggöra utveckling av nya läkemedel som syftar till att blockera användningen av CCR5-korreceptor av HIV. För CXCR4-co-receptorn har det emellertid inte varit möjligt att generera något läkemedel, även om kristallen har publicerats i tre år. "Alla försök har misslyckats på grund av toxicitet, " avslutar Alcamí.
Källa:
