Måndag 6 maj 2013.- Kritisk sjukdom, ett exempel på svår akut fysisk stress, åtföljs ofta av hyperkortisolemi, som är proportionell mot sjukdomens svårighetsgrad. Denna observation har alltid tillskrivits aktiveringen av den stressinducerade hypotalamisk-hypofysen-binjurens axel och till produktionen av kortisol som svar på ökningen av kortikotrofin.
Emellertid kanske detta stressrespons inte är tillräckligt för att förbättra utvecklingen hos patienter med relativ binjurinsufficiens. Vermes et al. De rapporterade endast kortvarig förhöjning av kortikotrofinnivåerna under kritisk sjukdom, medan kortisolnivåerna förblev förhöjda. Denna paradoxala dissociation mellan nivåer av kortisol och kortikotrofin har också observerats vid andra stressförhållanden.
Förutom de alternativa aktivatorerna för kortisolproduktion, såsom proinflammatoriska cytokiner, kan en annan förklaring till ökningen av kortisol med kortikotrofinundertryckning vara den lägre nedbrytningen av kortisol.
De huvudsakliga vägarna för kortisol clearance är levern (genom A-ringen reduktaser ) och njurarna (genom 11a-hydroxsteroid dehydrogenas typ 2 , som omvandlar kortisol till kortison). Denna nedbrytning av kortisol kompenseras genom dess regenerering från kortison via 11a-hydroxsteroid dehydrogenas typ 1 (11a-HSD1) i levern och fettvävnaden. Regleringen av dessa enzymer är komplex.
Å andra sidan, hos kritiskt sjuka patienter, kan höga halter av cirkulerande gallsyror ha en kraftfull undertryckande kraft över uttrycket och aktiviteten hos enzymer som metaboliserar kortisol.
Författarna hävdar att kortisolmetabolismen reduceras under kritisk sjukdom, vilket bidrar till långvarig hyperkortisolemi som gynnar negativ feedback från kortikotrofin.
För att utvärdera de viktigaste enzymerna som metaboliserar kortisol testades 5 aspekter av deras metabolism hos 158 patienter på en intensivvårdsenhet (ICU), som jämfördes med 64 kontroller:
a) dagliga nivåer av kortikotrofin och kortisol;
b) plasma-clearis, metabolism och produktion under infusion av deuteriummärkta steroidhormoner som spårämnen;
c) plasmaclearance av 100 mg hydrokortison;
d) Nivåer av kortisolmetabolit och urin,
e) nivåer av messenger-RNA (mRNA) och proteiner i levern och fettvävnaden.
Det visade sig att cirkisolnivåer i cirkulation hos patienter som var inskrivna på ICU var högre än i kontroller, medan kortikotrofinnivåer var lägre. Hos patienter var kortisolproduktionen 83% högre, med en minskning av clearance> 50% under infusion av spårämnen och även efter administrering av 100 mg hydrokortison.
Alla dessa faktorer representerade en ökning av plasmakortisolnivåer med en faktor 3, 5 jämfört med kontroller. Förändringen av kortisol-clearance korrelerades också med ett lägre kortisolrespons på kortikotrofinstimulering. Minskningen av kortisolmetabolismen var förknippad med en minskad inaktivering av kortisol i levern och njurarna, vilket framgår av mängderna urin kortisol, kinetiska spårämnen och utvärderingen av leverbiopsiprover.
I denna studie förklarades förhöjda kortisolnivåer hos kritiskt sjuka patienter endast delvis av en 83% ökning av kortisolproduktionen jämfört med kontroller. Eftersom kortikotrofinnivåer var paradoxalt låga i patientgruppen misstänks förekomsten av mekanismer som är beroende av hypotalamisk-hypofysen-binjurens axel. Författarna bekräftade att förändringen av kortisol-clearance bidrog till hyperkortisolemi, en effekt som redan observerats i studier som genomfördes på 1950-talet, innan UTI: s genomfördes.
Minskningen av kortisol-clearance kunde förklaras av undertryckta nivåer av A-ringreduktaser och 11p -HSD2. Under andra omständigheter där kortisolmetabolismen reduceras, såsom medfödd 11a -HSD2-brist, resulterar negativ återkoppling från hypotalamisk-hypofysen-binjurens axel i kompensationsreglering under kortisolutsöndring, med lägre nivåer av kortikotrofin och adrenokortikal atrofi. Förhöjda kortisolnivåer och produktion hos patienter som behandlas i UTI återspeglar närvaron av permanenta stimuli av kortisolutsöndring.
I närvaro av låga kortikotrofinnivåer kan en förklaring vara den ökade känsligheten för kortikotrofin. Författarna anser emellertid att detta verkar omöjligt under kritisk sjukdom, med tanke på att kortisols svar på kortikotrofinstimulering inte ökas. Troligtvis, säger de, finns det andra ämnen inblandade, såsom neuropeptider, katekolaminer eller cytokiner, särskilt eftersom cytokinnivåerna var mycket höga och positivt korrelerade med kortisolproduktion.
Rollen för cytokiner har också bekräftats av upptäckten att endast patienter med uttalad inflammation hade en högre produktionsnivå för kortisol än kontroller, medan kortisolclearance undertrycktes oavsett inflammatorisk status. Författarna säger att hos patienter med nedsatt kortisol-clearance är det fortfarande nödvändigt att undersöka om adrenokortikal atrofi är förknippad med en fortsatt minskning av aktiveringen av kortikotrofinreceptorer i adrenokortikala celler.
De noterar emellertid att denna mekanism skulle förklara den höga förekomsten av binjurar vaskulär instabilitet hos kirurgiska patienter med långvarig kritisk sjukdom, "vilket stöds av vår observation att patienter som åtminstone svarar på kortikotrofinstimulering hade produktion och lägre kortisol-clearance, trots en liknande basal kortisolnivå, jämfört med andra patienter. "
Även om varje separat studie indikerar detta hjälper bekräftelsen av fynden genom användning av flera metoder att dra slutsatser. Utsöndring av kortisol i urinen var förhöjd hos kritiskt sjuka patienter, men kortisolmetabolitnivåerna var normala eller låga trots ökad kortisolproduktion; Detta mönster skiljer sig helt från Cushings syndrom.
Hos kritiskt sjuka patienter indikerar mängden urin-kortisolmetaboliter en lägre aktivitet av A-ringreduktas och nettosuppression av övergången från kortisol till kortison. Denna tolkning bekräftades av låga nivåer av mRNA och protein och av den låga aktiviteten för A-ringreduktaser i leverbiopsiprover.
Författarna ångrar att de inte hade haft njurprover för att kvantifiera nivåerna av 11a -HSD2, men hos kritiskt sjuka patienter visade studien med stabila isotoper en förändring av kortisonproduktionen, vilket indikerade att aktiviteten för 11a -HSD2 var raderas.
Å andra sidan ändrades inte aktiviteten av 11a-HSD1-proteinet och enzymet i biopsiproverna och alstring av kortisol D3 in vivo, så det är omöjligt att den förändrade kortisolregenereringen från Kortison representerar en viss roll hos patienter. "Även om teoretiskt hypoperfusion av organ som metaboliserar kortisol kan minska nedbrytning av kortisol", säger författarna, "förklarar inte denna faktor våra resultat.
I motsats härtill är gallsyra kända för att vara konkurrerande hämmare och undertryckare av transkriptionen av metaboliserande enzymer av kortisol. Dessa iakttagelser hos patienter och djur med kolestas förklarar hämningen av glukokortikoidmetabolismen med gallsyra.
Det negativa sambandet mellan uttrycket och aktiviteten för A-ringreduktaser och cirkulerande gallsyrahalter indikerar att hos kritiskt sjuka patienter kan höga halter av gallsyra minska kortisolmetabolismen, en hypotes som ännu inte har bekräftats av andra utredningar. "
Bland begränsningarna i deras studie nämner forskarna:
För det första kunde det ha varit idealiskt att dokumentera alla förändringar i en enda patientpopulation som inte var möjlig, delvis av etiska skäl. De bekräftar dock att de fem grupperna av patienterna jämfördes och resultaten från alla studier bekräftade deras hypotes om reduktion av kortisolnedbrytning.
För det andra erhölls biopsiprover vid obduktioner, vilket kunde ha lett till fel. Men de säger, minskad kortisol-clearance observerades också hos patienter som överlevde.
Dessa resultat har kliniska konsekvenser.
"Våra data indikerar att ett lågt kortisolrespons på kortikotrofinstimulering inte nödvändigtvis återspeglar binjurinsufficiens."
Förekomsten av hyperkortisolemi under den kritiska sjukdomen härrörande från minskningen av kortisolnedbrytning "modifierar vår kunskap om stressresponsen."
Den lägre inaktiveringen av kortisol kan vara viktig inte bara för att öka dess cirkulerande nivåer utan också för att förbättra kortisolnivåerna och aktiviteten i vitala vävnader som uttrycker hämmande enzymer. Men i praktiken indikerar uppgifterna att "stressdoserna" av hydrokortison (200 mg / dag), som används för att ersätta kortisolproduktion hos kritiskt sjuka patienter med misstänkt binjurinsufficiens, är minus 3 gånger högre.
Slutligen säger de, "våra uppgifter indikerar att ett lågt kortisolrespons på kortikotrofinstimulering inte nödvändigtvis återspeglar binjurinsufficiens, eftersom kortisolproduktion hos kritiskt sjuka patienter inte är subnormalt och undertryckande av kortisolclearance bibehåller hypercortisolemia. "Därför kan våra resultat hjälpa till att förklara varför studierna som undersöker effekten av daglig administrering av 200 mg hydrokortison hos patienter med sepsis (baserat på ett lågt kortisolrespons på kortikotrofinstimulering) har gett motstridiga resultat. "
Slutligen drar författarna slutsatsen att hos kritiskt sjuka patienter som tas in på ICU kan onormala blodkortisolnivåer förklaras av minskningen av deras ämnesomsättning. Detta konstaterande har potentiella konsekvenser för diagnosen binjurinsufficiens och dess behandling hos patienter som är inlagda på ICU.
Källa:
Taggar:
Sex Kolla Upp Sexualitet
Emellertid kanske detta stressrespons inte är tillräckligt för att förbättra utvecklingen hos patienter med relativ binjurinsufficiens. Vermes et al. De rapporterade endast kortvarig förhöjning av kortikotrofinnivåerna under kritisk sjukdom, medan kortisolnivåerna förblev förhöjda. Denna paradoxala dissociation mellan nivåer av kortisol och kortikotrofin har också observerats vid andra stressförhållanden.
Förutom de alternativa aktivatorerna för kortisolproduktion, såsom proinflammatoriska cytokiner, kan en annan förklaring till ökningen av kortisol med kortikotrofinundertryckning vara den lägre nedbrytningen av kortisol.
De huvudsakliga vägarna för kortisol clearance är levern (genom A-ringen reduktaser ) och njurarna (genom 11a-hydroxsteroid dehydrogenas typ 2 , som omvandlar kortisol till kortison). Denna nedbrytning av kortisol kompenseras genom dess regenerering från kortison via 11a-hydroxsteroid dehydrogenas typ 1 (11a-HSD1) i levern och fettvävnaden. Regleringen av dessa enzymer är komplex.
Å andra sidan, hos kritiskt sjuka patienter, kan höga halter av cirkulerande gallsyror ha en kraftfull undertryckande kraft över uttrycket och aktiviteten hos enzymer som metaboliserar kortisol.
Författarna hävdar att kortisolmetabolismen reduceras under kritisk sjukdom, vilket bidrar till långvarig hyperkortisolemi som gynnar negativ feedback från kortikotrofin.
metoder
För att utvärdera de viktigaste enzymerna som metaboliserar kortisol testades 5 aspekter av deras metabolism hos 158 patienter på en intensivvårdsenhet (ICU), som jämfördes med 64 kontroller:
a) dagliga nivåer av kortikotrofin och kortisol;
b) plasma-clearis, metabolism och produktion under infusion av deuteriummärkta steroidhormoner som spårämnen;
c) plasmaclearance av 100 mg hydrokortison;
d) Nivåer av kortisolmetabolit och urin,
e) nivåer av messenger-RNA (mRNA) och proteiner i levern och fettvävnaden.
resultat
Det visade sig att cirkisolnivåer i cirkulation hos patienter som var inskrivna på ICU var högre än i kontroller, medan kortikotrofinnivåer var lägre. Hos patienter var kortisolproduktionen 83% högre, med en minskning av clearance> 50% under infusion av spårämnen och även efter administrering av 100 mg hydrokortison.
Alla dessa faktorer representerade en ökning av plasmakortisolnivåer med en faktor 3, 5 jämfört med kontroller. Förändringen av kortisol-clearance korrelerades också med ett lägre kortisolrespons på kortikotrofinstimulering. Minskningen av kortisolmetabolismen var förknippad med en minskad inaktivering av kortisol i levern och njurarna, vilket framgår av mängderna urin kortisol, kinetiska spårämnen och utvärderingen av leverbiopsiprover.
kommentarer
I denna studie förklarades förhöjda kortisolnivåer hos kritiskt sjuka patienter endast delvis av en 83% ökning av kortisolproduktionen jämfört med kontroller. Eftersom kortikotrofinnivåer var paradoxalt låga i patientgruppen misstänks förekomsten av mekanismer som är beroende av hypotalamisk-hypofysen-binjurens axel. Författarna bekräftade att förändringen av kortisol-clearance bidrog till hyperkortisolemi, en effekt som redan observerats i studier som genomfördes på 1950-talet, innan UTI: s genomfördes.
Minskningen av kortisol-clearance kunde förklaras av undertryckta nivåer av A-ringreduktaser och 11p -HSD2. Under andra omständigheter där kortisolmetabolismen reduceras, såsom medfödd 11a -HSD2-brist, resulterar negativ återkoppling från hypotalamisk-hypofysen-binjurens axel i kompensationsreglering under kortisolutsöndring, med lägre nivåer av kortikotrofin och adrenokortikal atrofi. Förhöjda kortisolnivåer och produktion hos patienter som behandlas i UTI återspeglar närvaron av permanenta stimuli av kortisolutsöndring.
I närvaro av låga kortikotrofinnivåer kan en förklaring vara den ökade känsligheten för kortikotrofin. Författarna anser emellertid att detta verkar omöjligt under kritisk sjukdom, med tanke på att kortisols svar på kortikotrofinstimulering inte ökas. Troligtvis, säger de, finns det andra ämnen inblandade, såsom neuropeptider, katekolaminer eller cytokiner, särskilt eftersom cytokinnivåerna var mycket höga och positivt korrelerade med kortisolproduktion.
Rollen för cytokiner har också bekräftats av upptäckten att endast patienter med uttalad inflammation hade en högre produktionsnivå för kortisol än kontroller, medan kortisolclearance undertrycktes oavsett inflammatorisk status. Författarna säger att hos patienter med nedsatt kortisol-clearance är det fortfarande nödvändigt att undersöka om adrenokortikal atrofi är förknippad med en fortsatt minskning av aktiveringen av kortikotrofinreceptorer i adrenokortikala celler.
De noterar emellertid att denna mekanism skulle förklara den höga förekomsten av binjurar vaskulär instabilitet hos kirurgiska patienter med långvarig kritisk sjukdom, "vilket stöds av vår observation att patienter som åtminstone svarar på kortikotrofinstimulering hade produktion och lägre kortisol-clearance, trots en liknande basal kortisolnivå, jämfört med andra patienter. "
Även om varje separat studie indikerar detta hjälper bekräftelsen av fynden genom användning av flera metoder att dra slutsatser. Utsöndring av kortisol i urinen var förhöjd hos kritiskt sjuka patienter, men kortisolmetabolitnivåerna var normala eller låga trots ökad kortisolproduktion; Detta mönster skiljer sig helt från Cushings syndrom.
Hos kritiskt sjuka patienter indikerar mängden urin-kortisolmetaboliter en lägre aktivitet av A-ringreduktas och nettosuppression av övergången från kortisol till kortison. Denna tolkning bekräftades av låga nivåer av mRNA och protein och av den låga aktiviteten för A-ringreduktaser i leverbiopsiprover.
Författarna ångrar att de inte hade haft njurprover för att kvantifiera nivåerna av 11a -HSD2, men hos kritiskt sjuka patienter visade studien med stabila isotoper en förändring av kortisonproduktionen, vilket indikerade att aktiviteten för 11a -HSD2 var raderas.
Å andra sidan ändrades inte aktiviteten av 11a-HSD1-proteinet och enzymet i biopsiproverna och alstring av kortisol D3 in vivo, så det är omöjligt att den förändrade kortisolregenereringen från Kortison representerar en viss roll hos patienter. "Även om teoretiskt hypoperfusion av organ som metaboliserar kortisol kan minska nedbrytning av kortisol", säger författarna, "förklarar inte denna faktor våra resultat.
I motsats härtill är gallsyra kända för att vara konkurrerande hämmare och undertryckare av transkriptionen av metaboliserande enzymer av kortisol. Dessa iakttagelser hos patienter och djur med kolestas förklarar hämningen av glukokortikoidmetabolismen med gallsyra.
Det negativa sambandet mellan uttrycket och aktiviteten för A-ringreduktaser och cirkulerande gallsyrahalter indikerar att hos kritiskt sjuka patienter kan höga halter av gallsyra minska kortisolmetabolismen, en hypotes som ännu inte har bekräftats av andra utredningar. "
Bland begränsningarna i deras studie nämner forskarna:
För det första kunde det ha varit idealiskt att dokumentera alla förändringar i en enda patientpopulation som inte var möjlig, delvis av etiska skäl. De bekräftar dock att de fem grupperna av patienterna jämfördes och resultaten från alla studier bekräftade deras hypotes om reduktion av kortisolnedbrytning.
För det andra erhölls biopsiprover vid obduktioner, vilket kunde ha lett till fel. Men de säger, minskad kortisol-clearance observerades också hos patienter som överlevde.
Dessa resultat har kliniska konsekvenser.
"Våra data indikerar att ett lågt kortisolrespons på kortikotrofinstimulering inte nödvändigtvis återspeglar binjurinsufficiens."
Förekomsten av hyperkortisolemi under den kritiska sjukdomen härrörande från minskningen av kortisolnedbrytning "modifierar vår kunskap om stressresponsen."
Den lägre inaktiveringen av kortisol kan vara viktig inte bara för att öka dess cirkulerande nivåer utan också för att förbättra kortisolnivåerna och aktiviteten i vitala vävnader som uttrycker hämmande enzymer. Men i praktiken indikerar uppgifterna att "stressdoserna" av hydrokortison (200 mg / dag), som används för att ersätta kortisolproduktion hos kritiskt sjuka patienter med misstänkt binjurinsufficiens, är minus 3 gånger högre.
Slutligen säger de, "våra uppgifter indikerar att ett lågt kortisolrespons på kortikotrofinstimulering inte nödvändigtvis återspeglar binjurinsufficiens, eftersom kortisolproduktion hos kritiskt sjuka patienter inte är subnormalt och undertryckande av kortisolclearance bibehåller hypercortisolemia. "Därför kan våra resultat hjälpa till att förklara varför studierna som undersöker effekten av daglig administrering av 200 mg hydrokortison hos patienter med sepsis (baserat på ett lågt kortisolrespons på kortikotrofinstimulering) har gett motstridiga resultat. "
Slutligen drar författarna slutsatsen att hos kritiskt sjuka patienter som tas in på ICU kan onormala blodkortisolnivåer förklaras av minskningen av deras ämnesomsättning. Detta konstaterande har potentiella konsekvenser för diagnosen binjurinsufficiens och dess behandling hos patienter som är inlagda på ICU.
Källa:
