Philadelphia-kromosomen uppstår som ett resultat av en spontan mutation som sker slumpmässigt. Upptäckten av Philadelphia-kromosomen var det första beviset i medicinens historia att genetik var kopplat till utvecklingen av cancer. Vad är Philadelphia-kromosomen? Vilka sjukdomar kan det följa med? Vilka är effekterna av Philadelphia-kromosomen?
Innehållsförteckning
- Hur är det mänskliga genetiska materialet organiserat? Vad är kromosomer?
- Vad är Philadelphia-kromosomen?
- Varför bildas Philadelphia-kromosomen?
- Philadelphia kromosom och neoplastiska processer
- Philadelphia-kromosomens roll vid diagnos och behandling av leukemier
Philadelphia-kromosomen är en störning i organisationen av det mänskliga genetiska materialet, förknippat med en predisposition för utveckling av blodcancer - leukemier. 1959 studerade två amerikanska forskare som arbetar i Philadelphia blodcellerna hos patienter som lider av kronisk myeloid leukemi (CML). Under genomförandet av experimenten märkte de närvaron av onormalt konstruerade, förkortade kromosomer. Denna olikhet, typisk för vissa hematologiska cancerformer, kallades senare Philadelphia-kromosomen.
Hur är det mänskliga genetiska materialet organiserat? Vad är kromosomer?
Innan vi behandlar den detaljerade beskrivningen av Philadelphia-kromosomen är det värt att kort introducera den korrekta organisationen av det mänskliga genetiska materialet.
Varje cell i vår kropp har en genetisk kod - en dubbel DNA-sträng, som innehåller all information som är nödvändig för att denna cell ska utvecklas och fungera korrekt. Det är inte svårt att gissa att mängden av denna information är enorm, vilket gör DNA-strängen otänkbart lång. DNA i denna form skulle inte ha en chans att passa in i cellkärnan - så det måste komprimeras och packas speciellt. Dessa tätt vridna "buntar" av DNA kallas kromosomer.
Korrekt innehåller varje cell en uppsättning av 23 par kromosomer för totalt 46 kromosomer. I varje par ärver man en kromosom från modern och den andra från fadern. Det sista paret av kromosomer kallas sexkromosomer - det här är XX-kromosomerna för kvinnan och XY-kromosomerna för mannen.
Varje kromosom har en hel mängd gener som, beroende på organismens behov, kan aktiveras eller avaktiveras vid ett visst ögonblick. Vilka gener är i aktiverat tillstånd översätts till cellens faktiska aktivitet - oavsett om det multipliceras för tillfället, producerar det proteiner eller vilar det.
Mänskligt DNA, förpackat i kromosomer, förblir i ständig användning - det kontrollerar ständigt cellens aktivitet. DNA kan förändras och skadas under de dagliga processerna i cellkärnan. Sådana förändringar i det genetiska materialet kallas mutationer.
Mutationer kan ha olika storlekar och konsekvenser. Vissa minimidistribuerade mutationer har ofta ingen effekt på cellens livslängd. Stora mutationer som förändrar strukturen för hela kromosomer kallas strukturella kromosomavvikelser.
Cellen har en mängd försvarssystem för att ständigt ta bort mutationer som uppstår. Tyvärr, på grund av vissa faktorer (såsom åldrande eller miljöfaktorer som joniserande strålning) kan DNA-reparationssystem bli ineffektiva. I en sådan situation blir mutationen permanent och kan leda till utveckling av en genetisk sjukdom.
Vad är Philadelphia-kromosomen?
Philadelphia-kromosomen är ett exempel på en kromosomstrukturstörning. Ömsesidig translokation är ansvarig för dess bildning, dvs en typ av mutation där två kromosomer bryts och utbyter fragment av armarna med varandra.
Philadelphia-kromosomen bildas när utbytet sker mellan kromosom 9 och 22. Den ömsesidiga translokationen leder till en förlängning av kromosom 9 och en förkortning av kromosom 22.
Som ett resultat av cytogenetisk undersökning är närvaron av Philadelphia-kromosomen i celler schematiskt markerad t (9; 22) (q34; q11) - denna förkortning betecknar utbytet av specifika fragment av långa armar (q) mellan kromosomer 9 och 22.
Varför bildas Philadelphia-kromosomen?
Även om Philadelphia-kromosomen är en genetisk störning, är den inte ett ärftligt drag. Philadelphia-kromosomen uppstår som ett resultat av en spontan mutation som sker slumpmässigt - det är okänt varför det förekommer hos vissa människor och inte hos andra.
Den enda miljöfaktor som bevisats vara associerad med en ökad risk för Philadelphia-kromosombildning (liksom andra förändringar i genomstrukturen) är exponering för joniserande strålning.
Philadelphia kromosom och neoplastiska processer
Nu när vi vet hur Philadelphia-kromosomen bildas är det värt att fråga: vilka är effekterna av dess närvaro i cellen? Tyvärr har ersättningen av kromosomfragment, förutom att ändra sitt utseende, mycket allvarligare konsekvenser.
Det bör noteras här att specifika fragment av genetiskt material överförs mellan kromosomer. I fallet med Philadelphia-kromosom överförs BCR-genen från kromosom 22 till regionen av ABL-genen, lokaliserad på kromosom 9. På detta sätt skapas den så kallade fusionsgenen, dvs skapas genom att sammanfoga två gener.
ABL-genen tillhör en unik grupp av gener som kallas proto-onkogener. Under normala förhållanden förblir dess funktion under konstant övervakning - genen övervakas ständigt så att den inte blir överaktiverad. Att kombinera BCR-ABL-generna orsakar en förlust av denna kontroll. ABL blir då en onkogen - det vill säga en gen som leder till cancer.
Den nybildade BCR-ABL-genen leder till kontinuerlig produktion av ett protein som har en enorm inverkan på cellens aktivitet. Detta protein leder till kontinuerlig, snabb multiplikation av celler som är utom kontroll. Dessutom slutar dessa celler att dö naturligt och blir "odödliga".
Vi associerar denna beskrivning av cellernas beteende med cancer. Och med rätta, för Philadelphia-kromosomen är en av de genetiskt bestämda mekanismerna för leukemiutveckling.
Bildandet av leukemi är förknippat med okontrollerad förökning av vita blodkroppar. Philadelphia-kromosomen, som finns i stamcellerna i benmärgen, producerar enorma mängder leukocyter, som sedan passerar in i blodomloppet och kan invadera en mängd olika organ.
Den vanligaste typen av leukemi i samband med Philadelphia-kromosomen är kronisk myeloid leukemi (CML) - Philadelphia-kromosomen detekteras hos över 90% av patienterna med sjukdomen.
Enbart närvaron av Philadelphia-kromosomen är inte den enda grunden för att kvalificera leukemi som CML, eftersom det också kan förekomma i andra typer av leukemi. Dessa inkluderar bland annat:
- akut lymfoblastisk leukemi (ALL)
- (mindre vanligt) akut myeloid leukemi (AML)
- blandad leukemi
Philadelphia-kromosomens roll vid diagnos och behandling av leukemier
Upptäckten av Philadelphia-kromosomen öppnade ett antal möjligheter vid diagnos och behandling av leukemi. Diagnosen och klassificeringen av typen av leukemi baseras för närvarande på flera typer av forskning:
- perifert blodantal med utstryk
- och studier av benmärgsceller
Tack vare framstegen inom cytogenetisk diagnostik (förmågan att se celler under ett mikroskop med mycket hög förstoring) och molekylär diagnostik (direkt DNA-analys), i fall av misstänkt leukemi, utförs både Philadelphia-kromosomen och BCR-ABL-fusionsgentesterna. Bekräftelse av deras närvaro är grunden för diagnosen kronisk myeloid leukemi (CML).
Philadelphia-kromosomen, som nämnts tidigare, finns också i andra typer av leukemi. Det är då en användbar faktor för att klassificera och påverka valet av terapi - den specifika typen av leukemi definieras som:
- Ph (Philadelphia) -positiv
- eller Ph-negativ
Om Philadelphia-kromosomen är närvarande är patienten vanligtvis berättigad till målinriktad behandling med imatinib och derivat (se nedan).
Förutom ett genombrott i upptäckten av sambandet mellan kromosommutationer och utvecklingen av hematologiska cancerformer, resulterade forskning i Philadelphia-kromosomen och BCR-ABL-genen i utvecklingen av moderna, riktade metoder för anti-cancerterapi.
Tack vare upptäckten av ett protein - produkten från BCR-ABL-genen, som orsakar kontinuerlig, okontrollerad multiplikation av celler, har nya grupper av läkemedel utvecklats. Detta protein kallas tyrosinkinas och läkemedel som hämmar dess aktivitet kallas tyrosinkinashämmare.
Imatinib var den första tyrosinkinasblockeraren som introducerades på läkemedelsmarknaden. Användningen av detta läkemedel vid behandling av kronisk myeloid leukemi var en vändpunkt - läkemedlet är mycket effektivt och förbättrar patienternas prognos avsevärt. För närvarande finns det fler preparat tillgängliga på marknaden med en verkningsmekanism analog med Imatinib. De används bland annat hos de patienter hos vilka Imatinib inte gav det förväntade svaret.
Philadelphia-kromosomcytogenetik är också användbart för att övervaka sjukdomsförloppet och bedöma svaret på behandlingen. Minskningen av antalet celler med Philadelphia-kromosomen i benmärgen indikerar ett positivt svar på behandlingen.
Bibliografi:
- "Chromosom Filadelfia" I.Majsterek, J.Błasiak, Postępy Biochemii 48 (3), 2002
- "Philadelphia-kromosomen i leukemogenes" Zhi-Je Kang et al, Chin J Cancer. 2016, online-åtkomst
- "Arvet från Philadelphia-kromosomen" Gary A. Koretzky, J Clin Invest. 2007 1 aug; 117 (8), onlinetillgång
Läs fler artiklar av denna författare
