Xalkori

Handling

En selektiv liten molekylhämmare av ALK-tyrosinkinasreceptorn (RTK) och dess onkogena varianter (dvs ALK-fusion och utvalda ALK-mutationer) och en RTK-hämmare av hepatocyttillväxtfaktorreceptorn. Crizotinib visar koncentrationsberoende hämning av ALK och c-Met-kinas i biokemiska analyser och hämmar fosforylering och modulerade kinasberoende fenotyper i cellulära analyser. Crizotinib uppvisade potent och selektiv tillväxthämmande aktivitet och inducerad apoptos i tumörcellinjer som påverkades av ALK-fusionstypshändelser (inklusive EML4-ALK och NPM-ALK) eller amplifiering av ALK- eller MET-genläget. Crizotinib visade antitumöreffektivitet, inklusive signifikant cytoreduktiv antitumöraktivitet, hos möss efter xenograft-tumörer som uttryckte ALK-fusionsproteiner. Antitumöreffekten av crizotinib var dosberoende och korrelerade med den farmakodynamiska hämningen av fosforylering av ALK-fusionsproteiner (inklusive EML4-ALK och NPM-ALK) i tumörer in vivo. Efter en enstaka oral dos i fastande tillstånd når absorptionen av crizotinib sin maximala koncentration inom 4-6 timmar. Vid dosering två gånger dagligen uppnåddes steady-state inom 15 dagar. Den absoluta biotillgängligheten för crizotinib uppskattades till 43% efter en enstaka oral dos på 250 mg. Det är 91% bundet till plasmaproteiner. In vitro-studier visade att CYP3A4 / 5 var de viktigaste enzymerna som var involverade i metabolisk clearance av crizotinib. De huvudsakliga metaboliska vägarna hos människor var oxidation av piperidinringen till crizotinib-laktam och O-dealkylering, följt av fas 2-konjugering av O-dealkylerade metaboliter. T0,5 är 42 timmar. 53% och 2,3% av den administrerade dosen av crizotinib förekom oförändrade i avföringen respektive urinen.

Dosering

Oralt. När patienter kvalificeras för behandling måste ett korrekt och validerat test för ALK eller ROS1 utföras. Bedömning av ALK-positiv eller ROS1-positiv NSCLC bör utföras i laboratorier med beprövad erfarenhet av den specialiserade tekniken som används i sådana tester. Vuxna: 250 mg två gånger dagligen, behandlingen bör fortsätta tills sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Efter objektiv sjukdomsprogression hos vissa patienter kan förlängning av behandlingen övervägas, men ingen ytterligare fördel har visats. Om en dos saknas ska läkemedlet tas så snart som möjligt, såvida det inte är mindre än 6 timmar till nästa dos. Dosjustering. Beroende på individuell säkerhet och tolerabilitet kan avbrytande av läkemedel och / eller dosreduktion behövas. När dosreduktion är nödvändig ska dosen minskas till 200 mg två gånger dagligen. Om ytterligare dosreduktion krävs kan den justeras till 250 mg en gång dagligen med hänsyn till individuell säkerhet och tolerabilitet. För hematologiska biverkningar (utom lymfopeni): Grad 3 - läkemedlet ska avbrytas tills grad ≤2, sedan återupptas med samma doseringsschema; Grad 4 - avbryt behandlingen till grad ≤2, återgå sedan till 200 mg två gånger dagligen, och vid återfall, sluta till grad ≤2, återgå sedan till 250 mg en gång dagligen, och avbryt sedan behandlingen vid grad ≤2. För återkommande grad 4. Vid icke-hematologisk toxicitet: Grad 3 eller 4 ALAT- eller ASAT-höjning med grad ≤1 total bilirubinhöjning. - Avbryt behandlingen tills grad ≤1. eller baslinjen, gå sedan tillbaka till 200 mg två gånger dagligen; Grad 2, 3 eller 4 ALAT- eller AST-förhöjning med samtidig grad 2, 3 eller 4 total höjning av bilirubin (i frånvaro av kolestas eller hemolys) - avbryt behandlingen permanent; lunginflammation i någon grad (inte relaterad till NSCLC-progression, annan lungsjukdom, infektion eller strålningseffekt) - avbryt behandlingen om det misstänks och sluta permanent om den diagnostiseras; Grad 3 QTc-förlängning - avbryt behandlingen tills grad ≤1, återgå sedan till 200 mg två gånger dagligen; Grad 4 QTc-förlängning - avbryt behandlingen permanent; Grad 2 eller 3 bradykardi - avbryt tills en grad ≤ 1 eller en hjärtfrekvens på 60 eller högre, utvärdera samtidigt bradykardimedel samt antihypertensiva medel - om bradykardi induceras och avbryts eller dosmodifieras , återuppta den tidigare använda dosen crizotinib när en grad ≤ 1 eller en hjärtfrekvens på 60 eller högre, och om orsaken till bradykardi inte har fastställts, eller om bradykardi inte har avbrutits eller dosen modifierats, återupptogs crizotinib med en reducerad dos. dos efter att ha uppnått grad ≤ 1 eller hjärtfrekvens på 60 eller högre; Grad 4-bradykardi - avbryt behandlingen permanent om orsaken till bradykardin inte bestäms vilken av de samtidig läkemedlen; Om den bakomliggande orsaken till bradykardi identifieras och dosen avbryts eller dosen modifieras, fortsätt behandlingen med 250 mg en gång dagligen efter att ha uppnått grad ≤ 1 eller en hjärtfrekvens på 60 eller högre, med frekvent övervakning. Grad 4 ögonsjukdomar (synförlust) - stoppa behandlingen. Särskilda grupper av patienter. Ingen justering av startdosen av crizotinib krävs hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion eller hos äldre. Hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion är den rekommenderade startdosen 200 mg två gånger dagligen. Hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion är den rekommenderade startdosen 250 mg en gång dagligen. Hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion som inte kräver peritonealdialys eller hemodialys bör startdosen av crizotinib tas oralt reduceras till 250 mg en gång dagligen. Efter minst 4 veckors behandling kan dosen ökas till 200 mg två gånger om dagen beroende på individuell säkerhet och tolerabilitet. Läkemedlet kan ges med eller utan mat. Kepsar. inte krossa, lösa upp eller öppna.

Indikationer

Första linjens behandling av ALK-positiva vuxna patienter (med en nuvarande omläggning i den anaplastiska lymfomkinasgenen) med icke-småcellig lungcancer (ALK-positiv NSCLC).Behandling av vuxna patienter med tidigare behandlad ALK-positiv avancerad icke-småcellig lungcancer. Behandling av vuxna patienter med ROS1-positiv avancerad icke-småcellig lungcancer.

Försiktighetsåtgärder

Läkemedelsinducerad levertoxicitet som leder till dödsfall har rapporterats i kliniska prövningar på mindre än 1% av patienterna, liksom samtidig höjning av ALAT till mer än 3 x ULN (övre normalgräns) och total bilirubin till mer än 2 x ULN utan att öka alkalisk fosfatasaktivitet. Grad 3 och 4 ökningar i laboratorieparametrar var i allmänhet asymptomatiska och löstes efter avbrytande av läkemedlet. Ökningar av aminotransferaser inträffade vanligtvis under de första två månaderna av behandlingen. Används med försiktighet till patienter med nedsatt leverfunktion. Leverfunktionstester bör utföras inklusive ALAT, ASAT och totala bilirubinmätningar två gånger i månaden under de första två månaderna av behandlingen, och därefter varje månad och som kliniskt indikerat, med frekventare test som krävs för grad 2-höjningar. 3 och 4 I kliniska prövningar var 1% av patienterna associerade med utvecklingen av svår, livshotande eller dödlig lunginflammation hos 1% av patienterna. Patienter bör övervakas för utveckling av andningssymtom som tyder på lunginflammation. Om lunginflammation misstänks ska behandlingen avbrytas. Andra orsaker till lunginflammation bör uteslutas och behandlingen bör avbrytas permanent hos patienter med behandlingsrelaterad lunginflammation. Dessutom har förlängning av QTc-intervallet observerats, vilket kan leda till en ökad risk för ventrikulär takyarytmi (t.ex. torsade de pointes) eller plötslig död. Risken för QTc-förlängning kan vara större hos patienter som tar samtidig antiarytmika och hos patienter med underliggande hjärtsjukdom, bradykardi eller elektrolytstörningar (t.ex. sekundär till diarré och kräkningar); försiktighet bör iakttas hos dessa patienter och periodisk övervakning av elektrokardiogram och elektrolyter bör övervägas medan läkemedlet används. Samtidig användning av crizotinib med andra läkemedel som sänker hjärtfrekvensen (t.ex. betablockerare, andra kalciumkanalblockerare än dihydropyridin, såsom verapamil och diltiazem, klonidin, digoxin) bör om möjligt undvikas på grund av en ökad risk för symtomatisk bradykardi. Hjärtfrekvens och blodtryck bör övervakas regelbundet. För behandlingsrekommendationer hos patienter som utvecklar symtomatisk bradykardi, se Dosering. Allvarliga, livshotande eller dödliga biverkningar såsom hjärtsvikt har rapporterats i kliniska prövningar och efter marknadsföring. Patienter, både med och utan redan existerande hjärtstörningar, som får crizotinib bör övervakas med avseende på tecken och symtom på hjärtsvikt (dyspné, ödem, snabb viktökning på grund av vätskeretention). Om sådana symtom observeras bör det övervägas att tillfälligt avbryta behandlingen, minska dosen eller avbryta behandlingen. På grund av frekventa fall av neutropeni och leukopeni bör patienter övervakas med ett blodantal med utstryk som kliniskt indikerat, med avvikelser av grad 3 eller 4, feber eller infektion som kräver frekventare upprepade tester. Fall av gastrointestinal perforering, med dödlig utgång, har rapporterats efter marknadsföring med crizotinib. Läkemedlet ska användas med försiktighet hos patienter med risk för gastrointestinal perforering (t.ex. med divertikulit i anamnesen, gastrointestinala metastaser, samtidig behandling med läkemedel med känd risk för gastrointestinal perforering). Crizotinib ska avbrytas hos patienter som utvecklar gastrointestinal perforering. Övervakning av njurfunktionen rekommenderas hos patienter i början och under behandling med crizotinib. Särskild försiktighet bör iakttas hos patienter med riskfaktorer eller tidigare haft nedsatt njurfunktion. För patienter med svårt nedsatt njurfunktion som inte kräver peritonealdialys eller hemodialys bör dosen av crizotinib justeras. I händelse av ihållande eller försämrad synstörningar bör ett ögonläkarsamtal övervägas. Begränsade data finns tillgängliga för patienter diagnostiserade med ALK-positiva eller ROS1-positiva NSCLC andra än adenokarcinom, inklusive skivepitelcancer.

Oönskad aktivitet

Mycket vanliga: neutropeni, anemi, leukopeni, nedsatt aptit, neuropati, dysgeusi, dimsyn, yrsel, bradykardi, kräkningar, illamående, diarré, förstoppning, buksmärta, förhöjda transaminaser, utslag, trötthet, ödem. Vanliga: hypofosfatemi, hjärtsvikt, förlängd EKG QT, synkope, interstitiell lunginflammation, esofagit, dyspepsi, ökat alkaliskt fosfatas i blodet, njurcyst, ökad kreatinin i blodet, minskat testosteron i blodet. Mindre vanliga: gastrointestinal perforering, leversvikt, akut njursvikt, njursvikt.

Graviditet och amning

Använd inte detta läkemedel under graviditet, såvida inte kvinnans kliniska tillstånd kräver behandling. Läkemedlet kan skada det ofödda barnet när det används under graviditet. Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet. Gravida kvinnor eller kvinnor som blir gravida medan de får crizotinib och män som är gravida medan de får sina partners, bör informeras om den potentiella risken för fostret. Det är inte känt om crizotinib och dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk - amning bör undvikas när du tar detta läkemedel. Fertila kvinnor bör uppmanas att undvika att bli gravid när de tar detta läkemedel. Adekvat preventivmedel ska användas under behandlingen och i minst 90 dagar efter avslutad behandling. Fertilitet. Läkemedlet kan försämra fertiliteten hos män och kvinnor. Både män och kvinnor bör söka råd om fertilitetsbevarande före behandling.

Interaktioner

Samtidig administrering av crizotinib och starka CYP3A-hämmare kan öka plasmakoncentrationerna av crizotinib; Samtidig användning av starka CYP3A-hämmare bör undvikas (vissa proteashämmare såsom atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir och vissa azol-antifungala medel såsom itrakonazol, ketokonazol och vorikonazol och vissa makrolider, t.ex. klaritromycin, teloleitromycin). Grapefrukt och grapefruktjuice kan också öka plasmakoncentrationen av crizotinib och bör undvikas. Dessutom har effekten av CYP3A-hämmare på exponering för crizotinib vid steady state inte fastställts. Samtidig administrering av crizotinib och starka CYP3A-inducerare kan minska plasmakoncentrationerna av crizotinib; Samtidig användning av starka CYP3A-inducerare, inklusive men inte begränsat till karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifabutin, rifampicin och johannesört, bör undvikas. Dessutom har effekten av CYP3A-inducerare på steady state-exponering för crizotinib inte fastställts. Samtidig administrering av crizotinib med CYP3A-substrat med ett smalt terapeutiskt index, inklusive alfentanil, cisaprid, cyklosporin, ergotaminderivat, fentanyl, pimozid, kinidin, sirolimus och takrolimus bör undvikas. När kombinationsbehandling krävs ska noggrann klinisk övervakning genomföras. In vitro-studier indikerar att crizotinib är en hämmare av CYP2B6, därför kan crizotinib öka plasmakoncentrationerna av samtidig administrerade preparat som metaboliseras av CYP2B6 (t.ex. bupropion, efavirenz). In vitro-studier på humana hepatocyter indikerar att crizotinib kan inducera enzymer reglerade av Pregnan X-receptorn (PXR) och den konstitutiva androstanreceptorn (CAR) . Ingen in vivo-induktion observerades dock när crizotinib administrerades tillsammans med CYP3A4-undersökssubstratet midazolam. Försiktighet bör iakttas vid administrering av crizotinib med läkemedel som huvudsakligen metaboliseras av dessa enzymer. Det är värt att notera att effektiviteten hos p-piller samtidigt kan förändras. Den hämmande effekten av crizotinib på UGT, särskilt på UGT1A1, har inte fastställts; Försiktighet bör iakttas vid administrering av crizotinib i kombination med UGT-substrat såsom paracetamol, morfin eller irinotekan. Baserat på in vitro-studier förväntas crizotinib hämma tarmens P-gp, därför kan administrering av crizotinib med preparat som är P-gp-substrat (t.ex. digoxin, dabigatran, colchicin, pravastatin) öka deras terapeutiska effekt och framkalla biverkningar; Noggrann klinisk övervakning rekommenderas när crizotinib administreras med dessa läkemedel. I kliniska prövningar observerades QT-förlängning med crizotinib; samtidig användning av crizotinib med läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet eller läkemedel som kan inducera torsade de pointes (t.ex. klass IA eller klass III antiarytmika , metadon, cisaprid, moxifloxacin, neuroleptika, etc.); vid kombinationsbehandling med dessa läkemedel bör QT-intervallet övervakas. Bradykardi har rapporterats i kliniska prövningar, därför har bradykardi rapporterats när crizotinib används i kombination med ett hjärthämmande medel (t.ex. andra kalciumkanalblockerare än dihydropyridinderivat som verapamil och diltiazem, betablockerare, klonidin, guanfacin, digoxin, mefloquinhämmare, ) försiktighet bör iakttas på grund av risken för bradykardi.

Beredningen innehåller ämnet: Crizotinib